臍帶血是胎兒娩出斷臍后盡量短時間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液，通常是廢棄不用的。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血中含有可以重建人體造血和免疫系統(tǒng)的造血干細胞，可用于造血干細胞移植，治療多種疾病。因此，臍帶血已成為造血干細胞的重要來源，特別是無血緣關系造血干細胞的來源，也是非常寶貴的人類生物資源。我國衛(wèi)健委規(guī)定，臍帶血移植可以廣泛應用于治療血液系統(tǒng)疾病(包括白血病、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等)、惡性腫瘤、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病等。目前我國大約有500萬名血液病患者，這個數(shù)字還在以每年4萬的趨勢增長。如此眾多家庭正等待著臍帶血救助，我們應該珍惜新生兒的饋贈，積極留存臍帶血，保障健康于未然。在北京圍產(chǎn)醫(yī)學學術年會上，陸軍總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院血液和腫瘤科羅榮牡主任，針對《臍帶血臨床應用及研究新進展》的主題，講解了臍帶血造血干細胞的優(yōu)勢、中國臍帶血移植治療適應癥等相關問題。

一、干細胞

 

目前干細胞(Stem Cells)在各個領域都較為火熱，它是一類具有自我更新和分化能力的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能的細胞。根據(jù)發(fā)育階段，可分為胚胎干細胞(Embryonic Stem Cell)與成體干細胞(Adult Stem Cell)。根據(jù)分化潛能分為四類：①全能干細胞(Totipotent Stem Cell)具有形成完整個體的分化潛能，如受精卵。②多能干細胞(Pluripotent Stem Cell)具有分化出除胚外組織外的所有類型的細胞組織，如胚胎干細胞。③專能干細胞(Multipotent Stem Cell)具有分化出多種類型細胞組織的潛能，如造血干細胞。4單能干細胞(Unipotent Stem Cell)只能向一種或兩種相關的細胞類型分化，如皮膚干細胞。

 

造血干細胞(Hematopoietic Stem Cells)是血液系統(tǒng)中的成體干細胞，具有長期自我更新的能力和分化成各類成熟血細胞的潛能，是研究歷史最長且最為深入的一類成體干細胞。造血干細胞可分化成髓紅系及淋巴系干細胞，再逐步分化為各種祖細胞，最終生成成熟的紅細胞、白細胞、血小板、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、單核細胞等。淋巴系干細胞則發(fā)展成B淋巴細胞、NK細胞、T淋巴細胞等。面對如此繁多的干細胞，有學者提出從脂肪、胎盤等提取干細胞，但根據(jù)衛(wèi)健委相關規(guī)定，造血干細胞是目前中國唯一批準應用于臨床的干細胞，臨床用造血干細胞僅可來源于骨髓、外周血及臍帶血。

 

造血干細胞移植治療已是一項成熟的技術。自1956年第一例異基因骨髓移植獲得成功，造血干細胞就逐步被用于治療血液系統(tǒng)疾病;1988年第一例臍帶血移植治療范可尼貧血(法國，兒童有血緣HLA相合);1989年第一例異基因外周血造血干細胞移植成功。造血干細胞移植技術當前已取得突出進展，多樣化的供者來源包括骨髓、外周血以及臍帶血;多樣化的移植模式為可根據(jù)年齡分層;不斷改進的移植技術，如針對復發(fā)和移植物抗宿主病(GVHD)等的處理技術的改進等。對于造血干細胞移植并發(fā)癥的處理，則會選擇臍帶血相關產(chǎn)品，如臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞等。

 

二、臍帶血

 

臍帶血(Umbilical Cord Blood)是指胎兒娩出斷臍后盡量短時間內(nèi)從臍靜脈中采集獲得的血液。與外周血不同，含有豐富的造血干細胞，是寶貴的生物資源。臍帶血中還含有T細胞、自然殺傷細胞等多種類型細胞，待開發(fā)利用。與成人的骨髓干細胞相比，臍帶血中造血干細胞更具有胚胎源性，細胞增殖力更強。目前有些移植方式為混合移植，將臍帶血與其父母來源的骨髓干細胞混合進行移植，臍帶血輸注的細胞數(shù)遠遠小于骨髓干細胞，但在某些病例卻發(fā)現(xiàn)，最終臍帶血獲得植入，且不易被排斥，而骨髓干細胞卻未能植入，由此說明臍帶血具有極強的增殖能力。

 

臍帶血造血干細胞的優(yōu)勢為較易獲得，采集時供體無痛苦和風險;實物儲存，供應時間迅速;臍帶血干細胞含有尚未成熟的免疫細胞，免疫源性較低，GVHD發(fā)病率低，發(fā)病程度輕;非血緣配型成功率高;污染機率低。臍帶血可以用于小兒治療，也可以應用于成人。中華骨髓庫最低配型為7/10相合，配合點數(shù)每下降1，生存率則下降10%。臍帶血配型無需完全相吻合,只需6/10或5/10相合，臍帶血就可進行移植。若患者需進行移植，十天即可進行臍帶血手術，快捷、方便。外周血造血干細胞采集需要將干細胞從骨髓動員至外周血，供者白細胞從4000增長到40000，其過程倍感不適。

 

目前臍帶血移植可治療各種類型白血病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性免疫缺陷病等80多種疾病。全球臍帶血移植超過45000例，美國、日本在臍帶血移植方面，繼續(xù)快速增長，年移植量已超過千例。日本在造血干細胞、臍帶血移植方面尤為先進，成功率>90%。近些年，美國也在臍帶血方面飛速發(fā)展，同時進行新的研究，發(fā)現(xiàn)臍帶血移植不僅排斥反應低，且移植后復發(fā)率低。高危重癥白血病，可建議使用臍帶血移植。

 

我國衛(wèi)健委2017年2月頒布的《造血干細胞移植技術管理規(guī)范(2017年版)》中，規(guī)定了造血干細胞治療的適應癥、強調(diào)了合法提供造血干細胞的機構(gòu)。造血干細胞主要來源于骨髓、外周血和臍帶血。造血干細胞適應癥：a、血液系統(tǒng)疾?。孩賽盒约膊。杭毙园籽　⒙园籽?、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、其他某些惡性腫瘤等。②非惡性疾病：再生障礙性貧血、重癥放射病、重型地中海貧血等。b、部分遺傳病、先天性疾病及代謝性疾病。造血干細胞來源合法，供移植用非血緣骨髓造血干細胞應當由中華骨髓庫提供，供移植用臍帶血造血干細胞應當由國家衛(wèi)健委批準設置的臍帶血造血干細胞庫提供。免疫缺陷、遺傳疾病，如酶缺乏，可通過臍血移植，患者體內(nèi)的供者細胞可分泌酶，彌補酶的缺陷。

 

中國臍帶血應用逐年增加，目前應用已經(jīng)超過9000例。其中，兒童中應用較多，血液病種較多。與世界領先地區(qū)相比，我國臍血移植還有很大的發(fā)展空間。以北京市臍血庫為例，臍帶血應用超過1000例，其中用于體重>40kg患者治療超過60%。

 

三、病例分析

 

1、范可尼貧血(Fanconi Anemia)又叫先天性骨髓衰竭，導致骨髓衰竭、DNA修復功能障礙，其他系統(tǒng)也同樣存在問題。全球第一例臍帶血治療案例：患者5歲，男，就診于法國圣路易斯醫(yī)院，同胞臍血移植治療，6/6UCB(來自于其妹妹)，移植時間為1988年10月6日，移植效果穩(wěn)定，植入無慢性GVHD，現(xiàn)健康存活>28年。范可尼貧血一般為出生后發(fā)病，若不進行移植，則無生存希望可能。

 

2、神經(jīng)母細胞瘤：中國第一例自體臍帶血移植：患者源源，1歲患病，2009年4月就診于北京兒童醫(yī)院，采用自體臍帶血移植進行治療，目前健康生存(末次隨訪時間為2017年6月)。臍帶血治療兒童惡性腫瘤極有優(yōu)勢，對于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，建議異基因移植，復發(fā)率低，可用異體臍帶血，如兄弟姐妹;就神經(jīng)母細胞瘤來講，自體移植即可解決。當患有神經(jīng)母細胞瘤時進行自體移植時，需化療、病情緩解后，抽取干細胞并凍存，預處理后回輸，期間存在被污染的可能性，但如使用臍血，絕無污染的可能，因未生病時就已被采出。

 

3、急性髓細胞白血?。夯颊撸囅壬?，31歲，95公斤，于2014年12月就診于北京大學第一醫(yī)院，經(jīng)檢測與其6歲兒子5/6UCB配型符合，2015年4月經(jīng)親緣臍帶血造血干細胞聯(lián)合親緣外周血造血干細胞移植。目前恢復良好。臍帶血可應用于成人、大體重患者疾病的治療。

 

4、重型再生障礙性貧血：患者小瑜(40kg)，女，12歲，病史8年，口服藥物及中藥治療無效，且導致藥物性肝硬化，病情進展到重型再障，多年就醫(yī)導致其家庭經(jīng)濟十分困難，加上患者藥物性肝硬化(肝活檢證實)，患者移植面臨重重困難。難以耐受嚴重的GVHD及高濃度的抗GVHD藥物等，將患者的移植風險一再推高。2017年8月就診于八一兒童醫(yī)院，其同胞(妹妹4歲，15kg)全相合臍帶血聯(lián)合少量外周血干細胞治療。治療后恢復造血功能，無任何并發(fā)癥及排異現(xiàn)象，低劑量抗排異藥物即可維持，花費小于20萬。

 

5、腦癱：患者2.5歲，由缺氧缺血性腦損傷導致的腦癱，于德國波鴻大學婦產(chǎn)科進行自體臍帶血移植，在2個月隨訪中，運動控制能力得到改善，痙攣性麻痹大大減輕，視力恢復，腦電圖也恢復。在40個月時，可獨立進食、步行爬行、表達能力顯著改善。

 

6、自閉癥：患者5歲，于杜克大學細胞和移植治療中心進行自體臍帶血移植。接受臨床試驗前，患兒一天75%的時間受自閉癥的影響;臨床試驗后，降到了10%。胚胎源性強的細胞進入體內(nèi)，有可能恢復顱內(nèi)神經(jīng)。二期臨床試驗，靜脈輸注2×107/kg以上的自體臍帶血細胞可改善腦癱患兒的全腦連接和運動功能。

 

八一兒童醫(yī)院臍血輔助輸注用于單倍體造血干細胞移植，每年約為60-70例。臍帶血的使用與血量無關，而是細胞數(shù)，當臍帶血檢測細胞數(shù)含量達標，方可入庫。成人使用臍帶血逐年增加，目前用法主要有：臍帶血聯(lián)合外周血造血干細胞移植、雙份臍帶血移植、臍帶血的體外擴增技術的發(fā)展(尚未應用于臨床)。

 

兒童進行骨髓移植，其父母配型各為一半，排異大;為減少排異，需增加一份臍帶血?，F(xiàn)在全國都在推廣臍帶血聯(lián)合骨髓外周血干細胞治療兒童血液病，我院報道了102例的惡性血液病結(jié)果，OS到81.4%;治療兒童再障37例，OS到93%，這與移植方案和技術的進展是分不開的。

 

非體內(nèi)體外去T臍帶血移植混合單倍體純骨髓移植，完成6例，生存5例，1例死于GVHD。其優(yōu)點為無需使用ATG等體內(nèi)去T手段，早期免疫重建較快，病毒感染明顯減少。是未來臍帶血使用的方向，單倍體純骨髓第2d輸注，控制MNC數(shù)量，減少GVHD的同時，還能支持早期造血，減少早期病毒感染的發(fā)生。

 

四、全球臍帶血臨床研究(以美國50余個臨床試驗為例)

 

1、遺傳病基因療法16.31%：HIV、地中海貧血、范可尼貧血、鐮狀細胞、慢性肉芽腫性炎疾病(X性聯(lián)性)、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、威斯科特·奧爾德里奇綜合征、異染性腦白質(zhì)退化癥、重癥綜合性免疫缺陷。

 

2、自身免疫性疾病12.23%：I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、克羅恩氏病、狼瘡癥、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病。

 

3、心臟和血管病變10.19%：骨筋膜室綜合征(戰(zhàn)地創(chuàng)傷)、局部缺血、局部缺血性心臟病、其他支持心臟直視手術、缺血性中風、人造血管生長、先天性缺陷、心肌梗死、心肌癥、心臟修復、嚴重肢體缺血、左心發(fā)育不全綜合征(HLHS)。

 

4、神經(jīng)系統(tǒng)病變9.17%：脊髓損傷、腦癱、聽力喪失(后天感覺神經(jīng)性)、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、自閉癥。

 

5、其他3.6%：HIV、大皰性表皮松懈癥、溶酶體貯積癥、支氣管肺發(fā)育異常(BPD)。

 

6、矯形2.4%：膝關節(jié)軟骨修復、牙槽突裂、腭裂修復。

 

五、臨床在臍帶血行業(yè)發(fā)展中的關鍵作用

 

臍帶血的臨床價值已得到認可，是值得珍惜的醫(yī)療資源，臨床專家在中國臍帶血行業(yè)的發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用：婦產(chǎn)科專家保障臍血采集，血液科專家保障臍血應用，臍帶血造血干細胞庫制備及儲存、科普宣傳臍帶血知識。

 

綜上所述，造血干細胞是目前中國唯一批準應用于臨床的干細胞，同骨髓、外周血一起成為造血干細胞的三大來源。2017年2月衛(wèi)健委發(fā)布《造血干細胞移植技術管理規(guī)范(2017年版)》規(guī)定了造血干細胞治療的適應癥、強調(diào)了合法提供造血干細胞的機構(gòu)。在臨床應用中，臍帶血比骨髓、外周血更具突出優(yōu)勢。目前，臍帶血較多應用于血液系統(tǒng)疾病及兒童疾病，但是也越來越多的應用于成人疾病治療中。自體儲存的臍帶血可以在自己患病時使用，還可為家庭成員患病時多提供一個治療選擇。此外，臍帶血中除了造血干細胞，還有免疫細胞等多種細胞。因此，臍帶血有著可觀的研究前景，是寶貴的醫(yī)療資源，值得珍惜!